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成都医学院附属不孕不育医院是几级医院

2020-06-29 08:48:53   来源:
孕酮是诱发排卵的关键因素

01

人类的排卵过程不仅在不孕症领域至关重要,而且对一般的产科和妇科也至关重要,一个多世纪以来,它一直是数以千个研究项目的主题。排卵的关键是触发促性腺激素、黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)激增的机制,根据当前的普遍观点,这是由雌二醇(E2)持续升高,并且在晚卵泡期达到峰值引起的。然而,最近的一项前瞻性随机研究表明,在整个卵泡期持续服用来曲唑抑制雌二醇,对正常月经周期妇女的排卵时间没有任何影响。这一观察使作者得出结论,雌二醇(E2)在排卵中的作用一直被“误解了”(1)。
到目前为止,这并不是第一个质疑雌二醇作为触发排卵作用的文献。事实上,人们很早就知道,例如,在卵巢刺激过程中,早卵泡期就可以达到超生理E2水平,但并不会触发排卵。

 

 

此外,当LH峰发生时,E2通常显著降低,与E2作为触发因素的理论不一致。还有,排卵前给予外源性雌二醇,使循环E2水平升高近10倍(至约13,000pmol/L),对诱导正常月经女性的LH峰或排卵并无影响(2)。
另一个触发促性腺激素的因素是孕酮。早在1964年,Buchholtz及其合作者(3)首次发表了一项观察结果,随后被其他人证实,肌注黄体酮会即刻引起尿中的促性腺激素升高,如排卵时所见的促性腺激素峰值。霍夫等(4)对排卵前几天每2小时一次采集的血样进行了研究,在雌二醇峰和促性腺激素升高之前约12小时,孕酮激增至约0.5ng/ ml。这与布赫霍尔茨等人(3)和霍夫等(4)人的研究一致。我们观察到,单次肌肉注射5mg黄体酮可以触发排卵,这将使患者循环血中孕酮水平从卵泡期的平均水平0.63ng/ml提高到约1ng/ml(Dozortsev等,案例报告,未发表)。
尽管有这些和其他证据表明孕酮才是排卵的真正生理触发因素,但其在排卵过程中的作用仍未被认识,主要是因为孕酮的衍生物主要用于避孕制剂的合成,绝大多数人都知道它是用来阻止排卵的,而不是用来促进排卵的。我们通过提供一个假定的机制来解决这个矛盾。该机制允许孕激素在晚卵泡期的一个较窄的窗口期内作为排卵触发因子,同时在其他任何时间或在卵泡期给药时阻断排卵。我们还假定,在排卵之前,孕酮在一个狭窄的时间范围内引起排卵的能力如何能够与众所周知的孕激素阻断排卵的能力相协调。

02
先来回顾卵泡破裂与卵母细胞恢复减数分裂之间协调关系。这种协调是至关重要的,因为人卵母细胞的受精窗口期相对较窄,这被定义为卵母细胞一旦受精就可以发育成后代的能力(5)。从“单精子显微注射(ICSI)”的经验来看,hCG后60小时该窗口基本上关闭了。此外,最佳可行受精窗口估计仅4个小时,即扳机后37至41小时(5)。奇怪的是,即使卵母细胞的受精能力在人绒毛膜促性腺激素(hCG)给药后50小时内持续增加,但其活产率从hCG给药后41小时开始下降 (5)。因此,在生理条件下,LH激增会在促性腺激素激增后的一个小时内使卵母细胞进入“时钟”运动,从而使其在可行的受精窗口开始后36个小时从卵泡中出来。
然而,只有当卵泡处于自我启动状态时,LH的峰值才能够及时引起卵泡破裂。否则,LH峰会导致延迟破裂,超过最佳受精窗口,甚至完全不能破裂形成囊肿。另一方面,如果卵泡在LH峰前开始破裂(卵泡消失现象),卵泡内的卵子会退化。因此,很显然,卵泡内存在一个可靠的见证者,必须“监测”其完整性,并在GnRH通路下游发出卵泡准备破裂的信号。雌二醇似乎不太胜任这种监测作用,因为没有一个机制将其升高与卵泡即将破裂联系起来。其作为触发信号的适用性也存在很大疑问,因为雌二醇水平在不同周期和不同患者间差异很大。
然而,孕酮水平在整个卵泡期保持非常稳定的水平,并且几乎没有周期间变异性。甚至孕酮在卵泡期的不同妇女间变异也很小。此外,至少有两个经过充分研究的假定机制,将孕酮的升高与卵泡破裂前的准备状态联系起来。这两种机制都依赖于卵泡壁的广泛血管化的现象,并最终在排卵前发生炎症反应有关。由于卵泡内环境的改变,当卵泡开始失去完整性时,一种机制假定一些颗粒细胞自发黄体化。另一机制依赖于一些颗粒细胞在不发生黄体化的情况下,增加孕酮的产生。它与炎症化的卵泡的氧含量增加有关,阻止了内皮素-1对孕激素合成的持续抑制,从而使孕酮水平升高。上升的孕酮可能通过孕酮-A受体向下丘脑发出信号,提示即将发生的卵泡破裂。现要已知这些受体可调节GnRH脉冲,导致LH和FSH的释放。在这里,需要注意的是,孕酮水平的绝对值似乎不如其高于平均卵泡期水平50% 或以上更重要。

03
接下来,本文将讨论孕酮在避孕药中阻断排卵的众所周知的特性,以及它作为排卵触发剂的假定作用。我们必须认识到,由于对孕酮(progesterone)口服制剂的吸收不良,我们转而使用它的合成类似物孕激素(progestins)。孕激素比孕酮具有更高的孕激素样活性。例如,去甲炔诺孕酮的活性几乎是孕酮的3000倍。因此,即使在每日30μg的低剂量避孕方案中,其活性也相当于肌内注射约90mg孕酮,比引起促性腺激素激增达到的活性至少高10倍(3,4,Dozortsev等,未发表)。
同样,在避孕药中,其他孕激素的活性大大高于促性腺激素触发的孕激素的水平。在这些活性水平下,孕激素降低孕酮受体和促性腺激素释放激素受体的敏感性,和/或持续排出黄体生成素和卵泡刺激素(与促性腺激素释放激素激动剂相似),干扰促性腺激素释放激素的累积以达到峰值,从而阻碍排卵。
由此可以推断,当孕酮非常低且稳定时,在卵泡期,它允许LH积累,孕酮受体变得敏感。因此,当孕酮在黄体生成素激增前约12小时内上升时(4),它会导致LH和FSH爆发,导致随后的排卵。另一方面,如果孕酮活性持续存在于高于其生理触发水平,例如使用避孕药或在怀孕期间或黄体期,它便会导致自身和/或GnRH受体脱敏,因此不可能产生LH积累或其激增,从而阻碍排卵。
因此,尽管认识到雌二醇和孕激素都对促LH激增很重要,但本仍得出的结论是,在雌二醇引发后,孕酮更适合作为促性腺激素激增的生理触发因素。认识孕酮的这一新的作用可能会为不孕患者的临床治疗引入新的策略。

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